至正二十四年（1364年）元旦，朱元璋被百官推举为吴王，建百官司属，仍以龙凤纪年，以“皇帝圣旨，吴王令旨”的名义发布命令。
因至正二十三年（1363年）张士诚早已自立为吴王，故历史上称张士诚为东吴，朱元璋为西吴。
至正二十四年（1364年）三月，朱元璋再次到武昌督兵攻城，陈理最终出城投降。
在吞并了陈友谅后，朱元璋的下一个目标就是张士诚。
张士诚早年贩卖私盐为业 元末发动盐徒起义，于至正十四年（1354年）在高邮称诚王，建国号为周，建元天佑。
至正十六年（1356年），建都平江。消灭陈友谅后，朱元璋于至正二十五年（1365年）十月进攻张士诚，一举攻下通州、兴化、盐城、泰州、高邮、淮安、徐州、宿州、安丰诸州县，将东吴的势力赶出江北地区。
至正二十六年（1366年）五月，朱元璋发布檄文声讨张士诚。
同年十一月，杭州、湖州先后投降朱元璋，平江成为孤城。
朱元璋以重兵包围平江，发动平江之战。
在围城的同时，朱元璋派廖永忠去滁州接小明王韩林儿到应天来，但在瓜步渡江时悄悄将船底凿漏，小明王沉于江底。
接着，朱元璋宣布不再以龙凤纪年，称至正二十七年（1367年）为“吴元年”。
平江之战开始时，朱元璋筑墙围城，并造有三层的木塔楼，高过城墙，以弓弩、火铳向城内射击，还设襄阳炮日夜轰击。城内一片恐慌，张士诚几次突围都以失败告终。
张士诚反复无常，贪图享受，对部下也十分放纵。
平江被围困的最后一天，张士诚弟弟张士信在城头督战，仍不忘享乐，坐在银椅上饮酒，左右侍奉的人递桃子给他，结果桃子还没到口，恰好一炮打来，脑袋被打得粉碎。
朱元璋曾多次派人劝降，都被张士诚拒绝。张士诚死守平江，粮尽后，以老鼠、枯草为食；箭尽后，以屋瓦为弹。
直至正二十七年（1367年）九月初八，朱元璋率军攻入平江城，张士诚则展开巷战相抵抗，失败被俘后，自缢而死，东吴灭亡。
吴元年（1367年），朱元璋命汤和为征南将军，讨伐割据浙东多年的方国珍。
后命胡廷瑞为征南将军，何文辉为副将军，进攻福建，同年，方国珍投降。
吴元年（1367年）十月二十一日，朱元璋命中书右丞相徐达为征虏大将军、平章常遇春为副将军，率军25万，北进中原。
北伐中发布《谕中原檄》，文告中提出“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”的纲领， 以此感召北方人民起来反元。
朱元璋对北伐又作出了部署，提出先取山东，撤除蒙元的屏障；进兵河南，切断它的羽翼，夺取潼关，占据它的门槛；然后进兵大都，这时元朝势孤援绝，不战而取之；再派兵西进，山西、陕北、关中、甘肃可以席卷而下。
北伐大军按计而行，徐达率兵先取山东，再西进，攻下汴梁，然后挥师潼关，朱元璋到汴梁坐镇指挥。
洪武元年（1368年）正月初四日，朱元璋于南京称帝，国号大明，年号洪武。
大封诸将为公侯，部分追封为王。初封六公，其中以五大将、一大臣为开国元勋。
分别为：韩国公李善长、魏国公徐达、郑国公常遇春、曹国公李文忠、宋国公冯胜、卫国公邓愈。
而后又追封胡大海为越国公、战死的丁德兴为济国公，汤和为信国公、冯国用封郢国公。
次年，朱元璋于鸡鸣山立功臣庙，朱元璋亲定功臣位次，以徐达为首，次常遇春、李文忠、邓愈、汤和、沐英、胡大海、冯国用、赵德胜、耿再成、华高、丁德兴、俞通海、张德胜、吴良、吴桢、曹良臣、康茂才、吴复、茅成、孙兴祖凡二十一人。
死者像祀，生者虚位。
又以廖永安、俞通海、张德胜、桑世杰、耿再成、胡大海、丁德兴七人配享太庙。
洪武元年（1368年）七月，各路大军沿运河直达天津，二十七日进占通州。
八月，明军进逼大都，元顺帝带领三宫后妃、皇太子等开健德门逃出大都，经居庸关逃奔上都。
蒙古在中原的统治结束，明朝取得了在长城以内地区的统治权，丢失四百年的幽云十六州也被收回。
朱元璋鉴于北宋末年燕山一带在两年之内得而复失的前车之鉴，决定北征消灭北元。
洪武三年（1370年）正月，命右丞相徐达为征虏大将军，李文忠为左副将军，冯胜为右副将军，出兵进攻北元。
明军此次北征，三路皆胜，元昭宗爱猷识理达腊逃到漠北，其子买的里八剌等被俘。
洪武五年（1372年）正月至十一月，朱元璋又对北元进行第二次征伐。
又称岭北之战，此战结果，徐达的主力中路军大败，李文忠的东路军得失相当，仅冯胜的西路军获胜，但因惧怕东察合台汗国的东进，冯胜放弃了甘肃。
第二次北征以失败告终。
洪武十四年（1381年）正月，北元平章乃儿不花等南侵明边境。
朱元璋命魏国公徐达为征虏大将军，信国公汤和为左副将军，颍川侯傅友德为右副将军率军北征。
大军渡过胪朐河，俘虏北元知院李宣及其部众。
八月底，明军北征各部胜利班师。
洪武二十年（1387年）正月，朱元璋命宋国公冯胜为征虏大将军，颍国公傅友德、永昌侯蓝玉为左右副将军，率师20万人北征故元太尉纳哈出。
结果是战胜纳哈出，明得其军民24万余人，羊、马、驴、驼、辎重无数，最后肃清了元朝在辽东的势力。
六月底，傅友德以新得到的辽地汉人军士驻守大宁，冯胜等胜利班师。
辽东从此完全纳入明朝版图。
洪武二十一年（1388年）三月，明朝侦察到天元帝脱古思帖木儿在捕鱼儿海，决定急行军直扑元帝所在。
四月十二日，蓝玉部明军到达捕鱼儿海南岸，探知脱古思帖木儿的营地就在捕鱼儿海东北80余里，于是发动突袭，获包括脱古思帖木儿次子地保奴等64人、太子必里秃妃并公主等119人、吴王朵里只、代王达里麻、平章八兰等2994人，以及北元宝玺、图书、金银印章等等。
洪武二十四年（1391年），捕鱼海之战后，有大批降人居大宁都司，因边将市马，拂其所欲，即叛而去。
洪武二十五年(1392年)三月，以周兴为总兵官，进讨也速迭儿，追至彻彻儿山。这次远征塞北，搜捕残敌，大败之，“弭绝边患”，自是不敢进边牧马者十余年。
除了北伐外，朱元璋亦陆续平定中国其他地区。
在徐达、常遇春北伐的同时，朱元璋派胡美由陆路进入福建，汤和和廖永忠所带的水军从海上进攻福建和广东，降服割据势力陈友定、何真等，接着攻取广西。
洪武二年（1369年），徐达从东面进入山西，击败扩廓帖木儿，年底平定陕西。
洪武四年（1371年），汤和、傅友德等灭明夏，取四川。
洪武十五年（1382年）傅友德、蓝玉等取云南，消灭元梁王把匝剌瓦尔密，降服大理段氏。
洪武二十六年（1393年），明朝确立了对整个河西走廊的统治。
朱元璋在位期间，下令农民归耕，奖励垦荒；大搞移民屯田和军屯；组织各地农民兴修水利；大力提倡种植桑、麻、棉等经济作物和果木作物、他还徙富民，抑豪强；下令解放奴婢；减免赋税，严惩贪官；派人到全国各地丈量土地，清查人口等等。
朱元璋深知灾荒给农民造成的痛苦，即位后常常减免受灾和受战争影响的地区的农民的赋税，或给以救济。
多次在全国范围内实行大型的租税蠲免。
洪武二年是明初第一次大规模地蠲免赋税。
之后的三年、四年、九年，也曾在应天、河南、北平、山东、江西、两浙等地陆续蠲免赋税。
到洪武二十四年统计时天下田土，已达到3，874，746顷。
经过洪武时期的努力，社会生产逐渐恢复和发展，史称洪武之治。
朱元璋还十分爱惜民力，提倡节俭。在朱元璋措施的推动下，农民生产热忱高涨。
明初农业发展迅速，元末农村的残破景象得以改观。
农业生产的恢复发展，促进明代手工业和商业的发展。朱元璋的休养生息政策巩固了新王朝的统治，稳定了农民生活，促进了生产的发展。
洪武十三年（1380年），朱元璋以图谋不轨之名诛杀丞相胡惟庸，屠灭三族，连坐其党羽，株连了一万五千多人。
以后又几兴大狱，使“胡惟庸狱”不断牵连扩大。
到洪武二十三年（1390年），功臣太师李善长等人也以与胡惟庸“交通谋反”被赐死，家属成年者七十余人被杀。
着名儒臣宋濂只因受孙子连累，全家被贬到四川，他也病死于途中。
此案延续了十年之久，前后被株连的几十家王公贵族，共三万多人。
洪武二十六年（1393年），锦衣卫指挥使参奏蓝玉谋反，朱元璋随即令人将其拿下，并由吏部审讯。
三天后，朱元璋将蓝玉处死，而后是大规模的清洗和株连。
蓝玉下狱后，狱词称同景川侯曹震、鹤庆侯张翼、舳舻侯朱寿、定远侯王弼、东莞伯何荣及吏部尚书詹徽、户部侍郎傅友文等谋反。
受此案株连被株连的人，仅列入《逆臣录》的就有两万五千人。
“胡蓝之狱”后，明太祖意尚未足，过了年余，颍国公傅友德，奏请给怀远田千亩，非但不准，反将他赐死。
定远侯王弼，又奉诏赐死。
宋国公冯胜亦被赐死。
经过几次党狱，明初的功臣大量被杀，间接导致了明太祖死后靖难之役中朝廷无可派之将。
……