嘉靖四十五年十二月十四日（1567年1月23日），朱厚熜于乾清宫去世，在位四十五年，享年六十岁。
正德十六年三月十四日（1521年4月20日），明武宗驾崩。
由于明武宗没有子嗣，在其弥留之际，首辅杨廷和预料到之后的继承人问题，他援引《皇明祖训》中“兄终弟及”的原则，在武宗驾崩后当天，杨廷和让司礼监请太后懿旨，正式宣布朱厚熜为皇帝继承人。
正德十六年三月十六（1521年4月22日），朝廷遣太监谷大用、韦彬、张锦、大学士梁储、定国公徐光祚、驸马都尉崔元、礼部尚书毛澄奉内阁拟定的明武宗遗诏前往安陆兴王邸迎朱厚熜。
朱厚熜以兴王的身份接见了使团并接受了太后的诏书，在王府接受诸臣行礼，随后同使团前往京师。
在朱厚熜及使团到达北京城外的良乡时，双方发生了第一轮冲突。
礼臣建议朱厚熜尊孝宗为皇考，改称兴献王为皇叔父，援引北宋程颐议濮王礼的先例向朱厚熜进言，朱厚熜不允。
根据朝廷礼官建议，请朱厚熜以皇太子的礼仪继承皇位。
但朱厚熜并不接受，他对其右长史袁宗皋说：“遗诏以我嗣皇帝位，非皇子也。”
大学士杨廷和等请求朱厚熜听从礼臣所出具的礼仪，由东安门入居文华殿，择日登基，朱厚熜不同意。
双方互不妥协，最后由皇太后令群臣上笺劝进，朱厚熜在郊外受旨，从大明门入，随即在奉天殿即位。
明世宗入京后，初拟定年号为“绍治”，世宗未用，拟定年号为“嘉靖”。
正德十六年四月二十一日（1521年5月27日），朱厚熜正式即皇帝位 ，次年改元嘉靖。
明世宗继位不久，即命礼臣一起商议兴献王的封号。
与杨廷和、毛澄为首的武宗旧臣们之间关于以谁为皇考（即宗法意义上的父亲），以及明世宗生父尊号的皇统问题发生了长达三年半的礼仪之争，史称“大礼议”。
七月，进士张璁进言，请求明世宗“继统不继嗣”，请求尊崇生父，立兴献王庙于京师，明世宗命廷臣集议。
杨廷和等抗疏力争，明世宗都不允许。明世宗不顾朝臣反对，于十月追尊生父兴献王为兴献帝，祖母宪宗贵妃邵氏为皇太后，母妃慈孝献皇后为兴献后。
嘉靖元年（1522年）正月明世宗命称孝宗为皇考，慈寿皇太后为圣母，兴献帝后为本生父母。
此事一直到嘉靖十七年（1538年）九月，兴献帝被追尊为“睿宗知天守道洪德渊仁宽穆纯圣恭简敬文献皇帝”，并将兴献帝的牌位升袝太庙，排序在明武宗之上，改兴献王墓为显陵，大礼议事件至此以明世宗的胜利最终结束。
明世宗继位，就厘清明武宗在位时期的一系列弊政，政治上出现了清明的态势。
重新录用正德年间因为直言进谏而获罪不用的诸臣，将明年的田租减半，自正德十五年以前未交的赋税尽数豁免。
正德十六年（1521年）五月，罢大理银矿。
于同月诛杀钱宁，六月诛杀江彬。释放内苑的珍禽异兽，令之后不得进献。
政治上，明世宗继位后勤于政务，整顿朝纲，推行新政。
裁抑司礼监的权力，撤废镇守太监，严肃监察制度，严分厂卫与法司职权。
重视任用张璁、夏言等贤臣，他吸取了前朝宦官当权乱政的教训，对宦官严加管束，中央集权得到复兴和加强，使朝政为之一新。
明世宗也比较注意以人品和才干选拔官员。
他多次降旨，要两京大臣、科道及在外抚按官询访贤才，明世宗表示：“如果有才识优异堪当重任的，应当不拘资格，从公举荐，吏部如果遇到空缺，也应当酌情简用，不许避嫌推托。”
明世宗对外戚世袭封爵的制度作了变革，并成为永制。
嘉靖八年（1529年），吏部方献夫奏称：“明仁宗洪熙以来，开始封赐外戚，其后外戚一门出现很多权贵，他们的爵位大多世袭相传。”
故而有大臣建议明世宗开始实行：已经封爵的贵戚只令其一人终身，其子孙不得再承袭爵位。
今后皇亲、驸马，都不得再请求册封爵位。
这项制度经世宗裁定后成为永制，即便是世宗之母蒋太后的娘家及其妻陈皇后的娘家亦不准承袭世爵。
经济上，明世宗严惩贪赃枉法，勘查皇庄和勋戚庄园，还田于民。
明朝从弘治到正德，间或有人提到土地失额的严重性，但尚未引起朝野普遍的注意和讨论。
嘉靖八年（1529年），霍韬奉命修会典。
他指出，从洪武到弘治，天下田亩已减强半。
嘉靖时期，在一些地区不同程度地实行了赋役制度改革。
嘉靖九年（1530年），桂萼在入参机务期间，曾上疏建策清查新增田地及编审徭役。
明世宗批准施行，这次改革，因次年桂萼因病乞休归里而未能进一步展开。
而桂萼所开创的将税粮与徭役各审定交银若干，统一征收，以求均平的“一条鞭法”的改革效果是显着的，为后世的赋役制度改革提供了借鉴。
文化上，明世宗即位后马上整肃科举制度，来确保选举的良性发展；倡行三途并用，激励士气；整顿学政，来强化学校的教育功能。
明世宗执政前期，“资本主义”开始萌芽，文化和科技空前繁荣，优秀文学作品和杰出人物大量涌现，史称“天下翕然称治” 。
但是及至明世宗中年，边防费用日益增加，加上世宗大兴土木、迷信祷祀，导致皇帑日益削减。
各个行业凋敝衰落，甚至变卖寺田，收赎军罪，尚且不能满足国家的财政需要，可见财政经济已经到了崩溃的边缘。
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