崇祯初年的几位依附魏忠贤的阁臣黄立极、施凤来等相继被弹劾而去职，朱由检以抽签的方式挑选新阁臣。
崇祯元年（1628年）十一月，刘鸿训因处置兵变令朱由检不满意而去职，老臣韩爌入为首辅，李标、钱龙锡等仍在内阁。
韩爌、李标、钱龙锡均属“东林党”派系的人物，他们积极协助朱由检定“钦定逆案”，恢复天启朝被迫害的东林党人的名誉。
因此他们主持的内阁号称“东林内阁”，从而形成了“东林大盛”的局面。
另一方面，朱由检亦留下礼部尚书温体仁、礼部右侍郎周延儒、吏部尚书王永光、兵部侍郎申用懋等非东林党的官员，以制衡东林党的势力，这四人被东林党称为“四凶”。
在朝堂之外，崇祯初年最大的难题是收复被后金占据的辽东。
朱由检将这一重任交给了曾在天启末年相继取得宁远大捷和宁锦大捷的原任辽东巡抚袁崇焕。
袁崇焕此前因私下议和与不救锦州而被弹劾，不得已辞职返乡。
天启七年（1627年）十一月十九日，朱由检就起用袁崇焕为都察院左都御史、管兵部添设右侍郎事。
崇祯元年（1628年）四月初三日，朱由检以袁崇焕取代王之臣，任兵部尚书兼右副都御史、督师蓟、辽、登、莱、天津等处军务。
七月十四日，朱由检在平台当着群臣的面召见袁崇焕，袁崇焕提出了“五年平辽”的目标，并请求朱由检授予他便宜行事之权。
朱由检大喜过望，表示：“五年灭奴，便是方略。朕不吝封侯之赏，卿其努力以解天下倒悬之苦，卿子孙亦受其福。”
钱龙锡等四名阁臣亦称赞袁崇焕是“奇男子”。
随后，袁崇焕又请求吏部和兵部的用人、户部的转饷、工部的制造都要配合自己，也不可听信谗言，朱由检亦一一应允，指示各部尚书配合袁崇焕，允诺不听信任何谗言，又赐给袁崇焕尚方宝剑，随后袁崇焕前往关外前线。
袁崇焕到任后，整顿防务，委任祖大寿守锦州、何可纲守宁远、赵率教守山海关，对外联络明朝藩属哈剌慎朵颜三十六家（原朵颜卫），开市给赏，加以安抚。
崇祯二年（1629年）六月初五日，袁崇焕以先斩后奏的方式杀东江总兵毛文龙于双岛，接着上疏请罪。
朱由检起初得知毛文龙被杀，感到十分震惊，转而觉得毛文龙已死，不能复生，而对袁崇焕的“五年平辽”仍抱希望，所以非但不加责备，反而“优旨褒答”。
同年十月下旬，后金大汗皇太极在西征蒙古途中决定掉头攻打明朝，兵分三路突破大安口等处长城关隘，山海关总兵赵率教战死于遵化，袁崇焕率关宁军从宁远回防蓟州镇，亦堵截失败，后金军于十一月二十日兵临北京城下，是为己巳之变。
袁崇焕率军救援北京，在广渠门外与后金军激战，迫使后金军退却。
十一月二十三日，朱由检在平台召见袁崇焕、满桂、黑云龙等将领及兵部尚书申用懋等。
袁崇焕穿着青衣玄帽入宫，强调形势严峻，袁崇焕又请率兵入城，朱由检不许，赐给他貂裘和银盔甲后结束这次召见。
大约与此同时，温体仁已上密疏弹劾袁崇焕通敌 ，据说皇太极也使用了反间计，让被俘的明朝太监听到汉人将领鲍承先、高鸿中等谈论袁崇焕里通后金之事，然后放回北京。
十二月初一日，朱由检再次召见袁崇焕及满桂、祖大寿等时，就斥责袁崇焕：“尔擅杀大帅，以至今日。今又不能扞患御侮，则平日恢复之言何在？”命锦衣卫将他逮捕入狱。
同时，朱由检派孙承宗安抚东奔的关宁军，并以梁廷栋、满桂分别为文武经略，替代袁崇焕。
十二月十七日，朱由检命满桂出击永定门外的皇太极大军，反遭重创，满桂阵亡。
皇太极亦意识到拿不下北京，便在留下表达议和之意的书信后及时撤军，崇祯三年二月十六日从董家口出塞。
己巳之变是继庚戌之变后明朝京畿所受到的又一次重大威胁，朱由检追究有关官员的责任，兵部尚书王洽死于狱中，蓟辽总督刘策、山西巡抚耿如杞、总兵张士显等文武大员被杀。
八月十六日，朱由检数落袁崇焕“付托不效、专恃欺隐”以及给哈剌慎卖粮从而间接支援后金、图谋议和、纵敌不战、遣散援兵等罪状，将他凌迟处死。
袁崇焕获罪后，先前支持过他的钱龙锡、韩爌遭到史??、高捷等亲温体仁的言官弹劾，相继去职，李标、成基命虽继任首辅，亦不能久安于位，先后辞任。
东林党的势力一落千丈，周延儒、温体仁入阁主政。
崇祯年间，小冰河期进入比较严重的阶段，引发灾荒频繁、粮食歉收，西北和中原受灾尤甚。
而田赋加派依然不减，造成社会矛盾的激化。
崇祯元年，遭受大旱的陕西澄城爆发王二起义，他们杀死知县、啸聚山林，拉开明末农民战争的序幕。
陕西各地走投无路的农民与边镇逃兵、被裁撤的驿卒等合流，纷纷揭竿而起。
这些起义者各自为战、流动性强，所以被统治阶级称为“流寇”。
崇祯二年四月，朱由检任命杨鹤为陕西三边总督，接替已故的武之望，负责处理陕西民变。
朱由检对于民变采取以抚为主、以剿为辅的方针。
杨鹤贯彻朱由检的这种方针，陆续招安了一批起义者，其中最大的成果是崇祯四年招安神一魁。
但由于根本的社会矛盾没有解决，所以许多起义者在接受招安后因得不到有效安置而重新起义，神一魁就不到一个月即“复叛”。
朱由检闻讯震怒，于九月二十三日下令逮捕杨鹤，将他遣戍袁州，代之以主剿的延绥巡抚洪承畴出任陕西三边总督，要求陕西督抚“鼓励道将，速图剿定”。
在洪承畴等的大力镇压下，陕西的各路起义军在崇祯五年冬转战山西。
朱由检以曹文诏节制秦、晋诸将。
一年后，各路起义军又成功实现“渑池渡”，转进河南，攻城略地。
朱由检于崇祯七年正月任命延绥巡抚陈奇瑜为五省总督，全权负责镇压起义，又起用大名道卢象升为郧阳抚治，把守起义军最有可能进入的川、陕、豫、楚四省交界地带。
在卢象升等的镇压下，高迎祥、李自成等部起义军退回陕西，于崇祯七年六月被困于兴安南面的车厢峡，陷入绝境，然而陈奇瑜接受贿赂，主张招安，反而让起义军成功逃脱，朱由检转而命洪承畴兼任五省总督。
不久，明朝皇室发祥地凤阳在崇祯八年正月被扫地王、太平王等部起义军攻陷，明朝祖陵被烧。
朱由检闻讯后，暂停经筵，穿着素服到太庙祭告祖宗之灵，命百官修省，并处死凤阳巡抚杨一鹏。