当时的北京城已经流传“鞑子、流贼到门，我即开城请进”之语。
清军第六次入塞期间，朱由检取出内帑数万，发给守城将士，每人只领二十钱，守城士兵们弹着钱说：“皇帝要性命，令我辈守城。此钱止可买五六烧饼而已！”
在这种情况下，朱由检迫切渴望尽快扭转局势，下令以一万两黄金以及侯爵来悬赏李自成的首级，以五千两黄金、一品大员的官位和锦衣卫指挥使的世职来悬赏张献忠的首级。
当时，明朝可倚仗的兵力只有陕西孙传庭和湖广左良玉麾下的兵力，左良玉虽拥兵二十万，但不仅不能剿灭张献忠，还四处劫掠，并在崇祯十六年（1643年）二月威胁南京，索要军饷，朱由检只能加以安抚，却对他无可奈何。
张献忠趁机于五月攻陷武昌，沉楚王朱华奎于长江，建立大西政权。
李自成也在襄阳自称新顺王，初步建立政权，并且提出“三年免征、一人不杀”的口号，出现了“闯王来时不纳粮”的民谣。
朱由检便将力挽狂澜的希望寄托在明朝最后的劲旅——孙传庭统率的秦兵，任命他为督师，出潼关消灭李自成。
九月，孙传庭进军河南，起初连传捷报，而皇太极的死讯也在此时传入北京，明廷洋溢着国势转危为安、“中兴”指日可待的幻觉。
然而孙传庭先是兵败于汝州，接着战死于潼关。
十月，李自成长驱入关占领西安，进而迅速控制了陕西全境。
朱由检先后派余应桂、李化熙代替孙传庭，但都无兵无饷、一筹莫展。
尽管如此，内阁首辅陈演、吏部尚书李遇知等仍安慰朱由检说“贼入关中，必恋子女玉帛，犹虎入陷阱” “欲据此为家” ，完全误判了形势。
崇祯十七年（1644年）正月初一日，朱由检到皇极殿接受朝贺之际，发现只有锦衣卫指挥使骆养性在场。
朱由检便下令鸣钟开门，很久都没人来，朱由检准备先祭拜太庙再接受朝贺，又发现马匹没准备好，便依然等着受朝贺，随后文武百官陆续赶来，站朝班时互相乱入，十分狼狈。
同日，北京发生沙尘暴，而雄踞西安的李自成也在这一天建国号大顺，年号永昌，随后挥师东征山西，直捣北京。
在岌岌可危的局面下，迁都南京之议浮上水面。
据说在上年清军第六次入塞时，朱由检就与周延儒商量过南迁，但被皇嫂懿安太后（张皇后）阻止。
崇祯十七年（1644年）正月初三日，左中允李明睿在德政殿接受朱由检召见时，力劝南迁，朱由检亦表赞成。
他希望由重臣来牵头，不过阁臣中无一提议。
正月初九日，兵部收到李自成下的战书，约定三月初十日决战于北京城下。朱由检召见阁臣，流泪说道：“朕非亡国之君，事事乃亡国之象。祖宗栉风沐雨之天下，一朝失之，何面目见于地下？朕愿督师，以决一战，即身死沙场，亦所不顾，但死不瞑目。”
内阁首辅陈演、次辅魏藻德等纷纷请求代帝出征，朱由检都不同意，最后同意由山西籍的阁臣李建泰督师。
朱由检于正月十五日行告庙礼 ，正月二十六日在正阳门举行隆重的推毂仪式，亲自为李建泰饯行。
李建泰未至山西，山西省城太原就在二月初八日陷落，李自成颁布讨明檄文，内称“君非甚暗，孤立而炀蔽恒多；臣尽行私，比党而公忠绝少”，要求朱由检君臣马上投降，可保荣华富贵。
二月二十一日，李自成在宁武遭遇周遇吉的顽强抵抗，最终还是将其击败，从此入京之路畅通无阻。
在此期间，朱由检想调辽东总兵吴三桂率关宁劲旅来京勤王，但因不愿放弃宁远以及饷银不足等问题而作罢。
明廷内部围绕南迁的争议也公开化，李明睿上疏疾呼南迁，遭到兵科给事中光时亨的强烈反对，斥为“邪说” ，内阁首辅陈演亦不赞成，左都御史李邦华则提议太子和诸王先南迁。
朱由检见南迁争议很大，便于二月二十八日表态拒绝南迁，声明：“国君死社稷，义之正也。朕志决矣！”
三月初三日，出征在外的李建泰也上疏请求南迁，并愿奉太子先行，朱由检召见群臣议论，依然分歧很大，光时亨甚至说太子先行是模仿唐肃宗即位灵武的故事，但在谈到战守之策时，诸臣集体沉默。
朱由检先是重申“国君死社稷”，再看到诸臣集体沉默后，拂袖而起，斥责：“朕非亡国之君，诸臣尽为亡国之臣！”
三月初四日，朱由检封辽东总兵吴三桂为平西伯、平贼将军左良玉为宁南伯、蓟镇总兵唐通为定西伯、凤庐总兵黄得功为靖南伯，其余总兵也都有升迁。
与此同时，朱由检决定放弃宁远，征辽东总兵吴三桂、蓟辽总督王永吉率兵入卫，又征调唐通、刘泽清率兵入卫。
结果刘泽清不奉诏，在劫掠临清后南奔；吴三桂手下虽有五千精兵，但因为要内徙关外军民，拖慢了速度。
只有唐通的两千（一说八千）勤王军及时赶到，被派去守居庸关。
三月十五日，居庸关破，唐通投降。三月十六日，李自成的先锋抵达京郊，陷昌平，焚皇陵。
这一天，朱由检一边从容喝茶，一边在中左门以“安人心、剿寇、生财足用”为题考选滋阳知县黄国琦等33名地方官。
亥时，他接到这个消息，脸色骤变，起身入宫。
三月十七日，朱由检上朝询问守城之策，君臣对泣，束手无策，甚至有人提出起用“逆案”中人（即阉党），朱由检挥泪用手指在桌案上写下一行字（一说“文武官个个可杀，百姓不可杀”，一说“文臣个个可杀”），让东厂太监王之心看过后就抹去。
当天，李自成的军队开始攻城，守城的三大营多为老弱病残，毫无战斗力，一触即溃。
朱由检情绪失控，他“仰天长号，绕殿环走，拊胸顿足，叹息通宵”，大呼：“内外文武诸臣误我！误我！”
三月十八日早晨，他最后一次召见阁臣，说：“不如大家在奉先殿完事（自杀）”。
同日，李自成派已经投降的太监杜勋、申芝秀到北京城内，与朱由检交涉，开出的条件一说是“割地讲和”，让李自成在西北割据称王，犒饷银百万两，可协助平定其他起义军及辽东清军，但不朝觐；另一说是要朱由检“逊位”。
总之，朱由检没有答应。
当天上午风雨交加，午时雨停，李自成下令继续攻城。
未时，一群回回人（一说太监曹化淳）打开了广宁门，外城陷落。
朱由检得知外城陷落的消息后，欲召总督京营的襄城伯李国祯率三大营护驾，太监报告这些兵已经溃散，劝他快逃。
朱由检带着太监登上紫禁城后的煤山眺望，发现北京城已经被重重围困，难以脱身，便下山回到乾清宫。
初更，朱由检召妹夫巩永固、刘文炳带家丁护驾，两人回复按祖制不得拥有家丁。